Ru | En | Cn


Эксклюзивы
Оборудование наших эксклюзивных партнеров






Блог по промышленному оборудованию

Сайты эксклюзивов

 Блог о расходных материалах

 Блог о расходных материалах


ЧИСТЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ В ФАРМАЦИИ       

Стандарты по чистым помещениям


Требования к чистоте помещений для изготовления лекарственных средств заложены в правилах GMP ЕС, где основное внимание уделяется чистым условиям производства (cleanroom technologi) и системе сопутствующих мероприятий для их поддержания. Правила GMP ЕС носят рекомендательный характер и не содержат технических требований к чистым помещениям.
Конкретные нормы содержатся в ряде взаимосвязанных нормативных документов — технических стандартов различного уровня:
• международные стандарты — стандарты ISO (International Standardization Organization — Международная организация по стандартизации);
• региональные стандарты — в ЕС действуют стандарты CEN (Comite Europeen de Normalisation —Европейский комитет по стандартизации) и стандарты ISO, введенные на территории ЕС;
• специальные стандарты — межгосударственные стандарты СНГ: ГОСТ, ГОСТ ИСО (стандарты, принятые прямым введением соответствующих стандартов ISO);
• национальные стандарты;
• рекомендации общественных организаций (профессиональных объединений инженеров и др.). При построении чистых помещений одним из основных нормативных документов содержащих технические требования к чистым помещениям является Международный стандарт ИСО 14644–1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха», который принят как международный стандарт СНГ — ГОСТ ИСО 14644–1. В третьем издании правил GMP EC 2008 г. (Директива 2003/94/ЕС «Принципы и правила надлежащего производства лекарственных средств» с изменениями и дополнениями, внесенными в 2008 г.) были учтены стандарты CEN/ISO. Благодаря этому классификация чистых помещений и чистых зон в новой редакции правил GMP EC приведена в соответствие стандарту ИСО 14644-1. Для зон А устанавливается класс чистоты воздуха 4,8 ИСО, определяемый требованием к концентрации частиц с размерами ≥ 5,0 мкм. Для зон В в оснащенном состоянии устанавливается класс 5 ИСО для обоих значений пороговых размеров частиц. Для зон С (оснащенное и эксплуатируемое состояние) устанавливаются классы чистоты 7 ИСО и 8 ИСО соответственно. Для зон D (оснащенное состояние) устанавливается класс чистоты 8 ИСО. Основные технические требования для определения параметров чистых помещений и локальных чистых зон (чистоты воздуха, поверхностей и др.) в Украине содержат стандарты ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004 и/или EN ISO 14644-1.

МОНИТОРИНГ ЧИСТОТЫ ПОМЕЩЕНИЙ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВ

Стерильные лекарственные средства — лекарственные формы для парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий, твердых лекарственных веществ (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением, а также глазные капли и мази, лекарственные средства для местного применения на открытые раны (имплантаты, присыпки, мази, гели и др.). К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от правильной планировки помещений (должна соответствовать логической последовательности производственных операций и требованиям по чистоте, сводить к минимуму возможность смешивания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения), опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Контроль числа аэрозольных частиц Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности. Подготовка первичной упаковки исходных материалов, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях). Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
• предусматривающие финишную стерилизацию (т. е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
• проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии. Оснащенное состояние – состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует. Эксплуатируемое состояние – состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала. Оснащенное и эксплуатируемое состояния должны быть определены для каждого чистого помещения и комплекса чистых помещений. Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа: А – локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны дозирования, укупорки емкостей; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии; проводится смешивание в асептических условиях. В – зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения; С и D – чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции. Чистые помещения и чистые зоны в зависимости от максимально допустимой счетной концентрации аэрозольных частиц в единице объема воздуха, размером от 0,1 до 5,0 мкм следует классифицировать по международному ГОСТ ИСО 14644-1 (в Украине ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004 и/или EN ISO 14644-1). 

Стандарты EN ISO 14644-1 и ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004 устанавливают для целей классификации зон методику определения минимального числа точек отбора проб и объема пробы в зависимости от предельно допустимой концентрации частиц с наибольшим пороговым размером и методы оценки полученных данных. Аттестация в эксплуатируемом состоянии может проводиться в условиях действующего технологического процесса, имитации процесса или при наполнении средами, если требуются испытания для наихудшего случая. Указания по проведению испытаний для подтверждения непрерывного соответствия заданному классу чистоты даны в EN ISO 14644-2. Микробиологический контроль В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала. Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.

Оценивается по числу живых микроорганизмов, содержащихся в определенных объемах исследуемых проб по проросшим единичным колониям на плотных питательных средах. В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить пределы предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть выполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов. Особенности и правила эксплуатации чистых помещений (проведение технологических операций, требования к персоналу, одежде, уборке чистых помещений, эксплуатации оборудования, технике безопасности) детально описаны в Приказе МЗ Украины N 95 от 16.02.2009 в редакции Приказа МЗ Украины N 809 от 24.09.2010. «Настанова. Лікарські засоби. Належна виробнича практика СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2010». Требования к производству стерильных лекарств подробно описаны в Приложении1 вышеуказанной Настановы. ТРЕБОВАНИЯ К ЧИСТОТЕ ПОМЕЩЕНИЙ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВ Правила GMP ЕС не устанавливают конкретных количественных требований к чистоте помещений для производства нестерильных продуктов. Тем не менее, для защиты продукта от микроорганизмов и обеспечения стабильности и длительного срока годности препаратов используются чистые помещения. Производство нестерильных лекарственных препаратов рекомендуется осуществлять в помещениях классов чистоты С и D или в помещениях, в которых не проводится контроль на содержание частиц и микроорганизмов, при условии отсутствия контакта открытой продукции с окружающей средой. Нормативы максимального уровня содержания частиц и микроорганизмов в воздухе должны выдерживаться во всем производственном помещении, когда оно находится в оснащенном состоянии, а максимально допустимое количество жизнеспособных микроорганизмов — соответствовать нормативным требованиям в воздухе рабочей зоны, когда помещение находится в эксплуатируемом состоянии. Если технологический процесс и вид лекарственной формы не позволяют обеспечить класс чистоты по максимально допустимом количестве частиц, в производстве таких лекарств допускается устанавливать класс чистоты только по количеству жизнеспособных микроорганизмов в 1м3 воздуха. Помещения для этикетирования и оформления готовой продукции, хранения препаратов, вспомогательных веществ и субстанций, стирки одежды для работающих в производственных помещениях допускается не контролировать на содержание частиц и микроорганизмов.

Для производства стерильных лекарств в помещениях D класса чистоты максимально допустимое количество жизнеспособных микроорганизмов в воздухе может составлять не более 200 КОЕ /м3 . В производстве твердых нестерильных форм используют зоны класса D, а в производстве жидких нестерильных лекарств — зоны С. Для жидких препаратов требуется более высокая чистота, поскольку вода является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. Благодаря чистоте воздуха срок годности препаратов достигает 3–5 лет. ОСОБЕННОСТИ МОНИТОРИНГА МИКРОКЛИМАТА ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕННИЙ Для доказательства соответствия чистого помещения определенному классу необходимо проводить аттестацию (валидацию) и текущий контроль. Аттестация чистых помещений проводится при вводе в эксплуатацию, внесении изменений и периодически, например, один раз в год. Текущий контроль выполняется для подтверждения неизменности соответствия чистых помещений заданным требованиям, может быть непрерывным или периодическим, но достаточно частым, например, один раз в несколько минут. Требования к другим параметрам чистого помещения (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты. Тем не менее, в производственном помещении необходимо контролировать освещение, температурный режим, влажность и воздушный баланс приточно-вытяжной вентиляции, так как они должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного негативного влияния ни на лекарственные средства в процессе их изготовления, ни на правильность работы оборудования. Структура систем мониторинга и контроля микроклимата чистого помещения зависит от поставленной задачи, типа используемых датчиков и особенностей самого чистого помещения. Важнейшим показателем технического уровня исполнения чистого помещения является уровень интеллекта системы управления. Современные многоуровневые системы управления, способные не только стабильно поддерживать и контролировать такие важнейшие параметры воздушной среды, как чистота, температура, давление, кратность обменов, скорость воздушного потока в критически важных точках, но и эффективно управлять этими параметрами на всех этапах производственного цикла. Периодичность и типы испытаний, проводимых с целью подтверждения соответствия чистого помещения требованиям стандарта ISO 14644-1-2002, задаются стандартом ISO 14644-3-2007.

Чистота воздуха при производстве лекарственных средств является одним из факторов обеспечивающих качество, эффективность, безопасность и длительный срок хранения препаратов.